CAR-T细胞免疫疗法，被认为是迄今为止癌症治疗领域*进的疗法，被誉为无药可治的癌症病人“最后的希望”，它问世以来，一直广受关注。
在2021年9月份的中国，这种关注达到顶峰——其中一款在6月份已获批的复星凯特引进的CAR-T，治疗了一名久治不愈的淋巴瘤患者：在6月底单采细胞、8月底回输制备好CAR-T细胞后，8月底经检查，患者体内癌细胞消失。
不过，这次成为争议焦点的，仍是CAR-T在中国高达120万的治疗价格。
“百万级的药，在中国，没什么社会价值！”一位有丰富经验的血液科医生表示，他的经验里，白血病患者多由恶劣环境致病，多数家境不富裕。
对于大多数中国淋巴瘤患者来说，120万的定价（自付）显然可望不可及，而对于企业来说，研发一款卖不出去的药，肯定不是最终目的。
在提高CAR-T的可及性方面，患者和药企目标一致，但120万的高价，成为药企们和患者们都需要翻越的大山——国家医保为120万药品买单的可能性并不大，商保也兴趣有限，支付方可能只有患者。
在今天，在复星系和药明系这两家国内*药企引进的CAR-T已应用临床的时候， CAR-T一度被认为会是少数人的神药。但一款药只有被大多数患者都用上，它的*使命才得以完成，因此，想方设法降低成本、降低售价，将成为后上市的药品——其中大多是国产CAR-T*可能的竞争力。
2021年9月18日，在中国药学会的年会上，国家药监局副局长陈时飞表示“目前CAR-T费用太贵，患者用不起，药品改革还要进一步深化。”国产CAR-T企业备受鼓舞，这被解读为官方的态度。
不过，最近业内流传着一个说法，未来国产CAR-T上市后价格可能“腰斩”，甚至有降到20万的可能。
事实果真如此吗？
01、起底CAR-T成本：究竟贵在哪里？
对于CAR-T定价高昂的原因，目前业内普遍的解释是由于CAR-T本身的特殊性：它既是种药物，也是种疗法，与目前市面上所有药物规模化、批量化、标准化生产的逻辑背道而驰，它有极强的特异性，私人订制，千人千药，按批次检查，高昂的成本来自于其诞生的每一个环节。
因此，海外上市的CAR-T，价格均高于200万人民币，比目前国内上市的CAR-T高了一半不止。
目前国内上市的两款CAR-T一款属于复星凯特，另一款属于药明巨诺，这两家公司都是合资公司，通过国外企业技术转移、原辅料进口，快速经过审批，因此业内也称其为“进口CAR-T”，与之相对的概念是国产CAR-T，国产“CAR-T”指的是中资公司、从研发到生产都自己摸索。
不管是 “进口CAR-T”还是国产CAR-T都要经过和化药非常不一样的制备程序。
仅从制备来说，CAR-T制备流程非常复杂，从在医院单采到最后的回输，包括每个批次的生产，从原辅料到终产品，总共需要600多个步骤，光是质检程序要经历100余道。
而在这些制备环节中，目前和未来一段时间，CAR-T所有关键原材料和辅料都由国外进口，即使国产CAR-T也是如此。
业内有一种观点是，在目前研发制备环节中，目前和未来一段时间，CAR-T所有关键原材料和辅料都由国外进口，即使国产CAR-T也是如此。
也有另一种观点认为，其实这是因为国内有很多企业的产品完全可以满足CAR-T的生产需求，但大家为了便于通过CDE，加快药品的审批，都会用国外已经在使用的制剂，而不愿意去做国产制剂相关的认证工作。
CAR-T制备包括生产和质检两部分，质检通过后才能放行在生产制备全流程中，70%-80%左右都要靠进口。“细胞制备系统、生产过程当中所有添加的培养基，还有最后的冻存液，甚至细胞袋这些瓶瓶罐罐，基本都要靠进口。“一位国产CAR-T研发企业的管理人员证实了这一点。以（细胞冻存袋）为例，CAR-T产品不能放在普通的塑料袋里，要在零下（-196 ℃）的液氮环境里保证不冻破、不冻裂。
一个常识是，在中国，凡是进口的产品都不太可能便宜。“光是小小一台单采机（血细胞分离机）就要200万甚至上千万。”一位“进口CAR-T”企业人士透露。
“（CAR-T）贵，还是产业技术的原因”，华道生物的董事长余学军表示，目前业内细胞制备多用GE和美天尼的系统，“差不多都是在300万左右，”而一套设备细胞培养周期在10~14天，“就意味着这一套设备300万的一套设备，一个月只能为两个患者做。”
02、如果全部“国产化”，成本如何？
“国产和进口CAR-T在制备成本方面处在同一起跑线上，既然都需要进口，这一块的成本都差不多。”一位资深从业人士宋振远（化名）认为，将国产CAR-T和进口CAR-T放一起，进口CAR-T贵在“专利费”、CMO费用以及病毒原料检测费用。
而这三部分成本，将成为短期内国产CAR-T可以突围的缺口，这不是一个小缺口，按宋振远给出的数字，去除“进口CAR-T”所要支付的技术转移分红、国外CMO以及病毒原料检测费用，国产CAR-T的成本可以降到30万以内。
这个数字还能降低，华道生物的董事长余学军认为，仅从生产成本的角度，未来CAR-T的生产成本可以做到10万量级以内，目前纯进口的CAR-T生产成本在30万元以上。
这里的关键在于细胞制备产业技术自主知识产权化，“我们有自己的生产设备，全自动全封闭的细胞生产设备、一次性耗材、关键试剂以及个性化冷链设备是我们自己研发的，我们从2015年就开始研发了。”
宋振远所在的企业没有进行全产业链国产替代，但在一些步骤上，也有国产化替代的尝试 “在每一个辅料上，我们都会去做5-10种的国产化的对比研究，”宋振远表示，目前国产CAR-T企业已经在探索辅料国产替代对比研究。
相比之下，进口CAR-T的企业受技术转移条款限制，这方面的探索可能会来得晚一点。
不过，进口CAR-T也有成本比国产CAR-T低的地方，就在临床试验上。由于是技术转移，复星凯特只需要做24个病例的桥接试验即可，如果重头做，临床上一个病例的花费在百万级别。
而国产CAR-T企业就需要一期二期试验挨个做，“相当于人家进口的技术以及知道这是盐了，国产必须从头做起，验证是盐是糖。”宋振远说。
03、病毒载体和工艺，CAR-T国产化的拦路虎
无论国产企业们能将成本控制到多低，最重要的还是先成功获批上市。获批上市之于控制成本的关系，就好像无数个0和最前面的那个1的关系——如果不能通过CDE和中检院的监管大关，所有控制成本的手段都毫无意义。
按照前复星凯特CEO王立群的讲述，其他技术的国产替代还好，如果不是为了上市赶进度，用国产的制备体系也能慢慢做出来。但针对病毒载体系统和工艺这一块，国产CAR-T要跨过去还很难，宋振远也认同这一点。
自体CAR-T的生产工艺没有标准流程，不过，按照细胞治疗CDMO和元生物的招股书，以病毒载体为遗传物质递送系统的CAR-T生产应当具有三个部分，质粒工艺流程、病毒工艺流程、细胞治疗工艺流程。
通俗来说，CAR-T技术就是利用白细胞分离术收集患者的T细胞，然后在体外进行T细胞活化；当发现T细胞攻击恶性肿瘤细胞目标还不够明确时，又加上了特定导航仪定向杀伤，像巡航导弹，给T 细胞装上可识别癌细胞的眼睛，将CAR基因转入T细胞从而产生CAR-T细胞，CAR-T细胞经扩增纯化然后回输患者体内进行治疗。
病毒载体是CAR-T诞生的关键环节，因此不管是进口CAR-T企业人员还是国产CAR-T企业人员，都认为病毒载体是其中最重要的部分，也是国产和进口CAR-T技术差距*的部分，“如果病毒稍微差一点，临床的效果可能就跟国外的可能还是有点差距。”一位进口CAR-T企业的工作人员表示。
壁垒在于国内企业之前都没做过病毒，工艺不成熟。
病毒载体制造过程繁琐复杂、成本高昂，建一条生产线需要上亿投资，多数初创企业在临床试验的早期难以满足GMP的所有要求，在产品分析上，也缺乏评估载体效力和安全性的标准化分析方法，病毒载体需要冷链物流，也增加了研发难度。
国外可以借鉴的方式是，初创企业把精力集中于科研，将病毒载体的生产交由CMO解决，复星凯特和药明巨诺的病毒载体均为进口CMO生产。
“美国的产业链非常成熟，需要病毒生产CMO能快速找到，而国内都还在研究中”，宋振远道，国内的病毒产业化任重而道远，如果哪家CDMO公司能生产药品级病毒载体并获得国家药监局批准，它就能占领行业高地。
作为上市产品，复星凯特和药明巨诺的的病毒载体自然已经通过国家药监局和中检院的监管关卡，复星凯特使用的是逆转录病毒，药明巨诺则使用慢病毒，根据东吴证券研报，除了恒润达生外，国内CAR-T企业多使用慢病毒。
“慢病毒工艺其实容易掌握，”宋振远表示，慢病毒是可标准化生产的产品，生产工艺复杂且技术要求高，未来可批量化生产，生产成本更可控。
此外，工艺的差距也会使得CAR-T的疗效产生区别。
王立群向深蓝观解释，如果没有严谨或者稳定的工艺，可能会导致产品失败率高，或者产品的临床数据无法真实反映产品在受试人群中的真正水平。
CAR-T产品是“活的药品”，起始原料差异性大，生产工艺要有能力控制、缩小由起始原料变异性带来的批间差异，用成熟的工艺生产出高合格率的CAR-T产品。这是是工艺成熟度的一个重要指标，个体化的细胞治疗在制药工业中的规模生产过程，如果达不到这个规模生产的GMP标准，药企NDA，就无法通过。
业内人士此前表示，复星凯特获批速度快，是因为“工艺”走在了前面，吉利德凯特在2012年从美国国家癌症研究所拿到CAR-T技术后，又花了两年时间完善了Yescarta的制备工艺，反之国内很多企业卡在临床试验和上市批件上，是因为工艺管控无法过CDE的关。
04、有限的患者：企业商业化难题和支付困境
CAR-T企业的研发现在进入了白热化竞争阶段。
目前处于临床环节的国内CAR-T药企有科技生物、南京传奇、驯鹿医疗、合源生物等30多家，基本集中于CD19和BCMA相关药物的研发，且大部分药物的临床试验还处于初步阶段，I期、I/II期的药物占绝大多数。
多位入局者，却面临着一个现在看来很难做大的市场。
“定价是大问题，CAR-T的市场很难做大。”宋振远表示，从目前已经验证的靶点来看，CAR-T的适应症集中在白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤3个病种，“一共只有一年110亿的市场，如果真的要做到500多亿，就得扩展到一线二线治疗。”
这种尴尬从CAR-T在海外市场的销售额可见一斑。
Kymriah和Yescarta 2020年的年销售额差别不大均在4-5亿美元左右，Kymriah的增速比Yescarta更快，Yescarta销售额过5亿之后的放量速度明显降低，2020年四季度同比增长仅5%，2021年一季度同比增长14%，Kymriah增速比Yescarta快，但销售额过5亿之后是否依然维持50%以上的增速还有待时间验证。
东吴证券最后总结，可能是价格的因素限制了这两款产品的放量——在全球最发达的国家美国尚且如此，更不用说在对CAR-T价格更为敏感的中国。
CAR-T企业对此心知肚明，他们也在寻求解决方案。
自CAR-T产品获批上市以来，复星凯特积极推进和纳入商保和城市定制险，2021年7月31日，国家医保局官网发布的《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》中，有271个药品通过初审，其中阿基仑赛注射液赫然在列，假如初审通过，则 CAR-T疗法即可进入2021年医保谈判的后续环节，未来不排除通过医保谈判实现降价。
但在另一位业内人士刘辉（化名）看来，这些都不能解决CAR-T可及性问题。
“短期内不会考虑进医保，商保、惠民保和创新支付这些大家都在弄，但说白了都只是一种销售策略，“刘辉表示，药企出钱做的这些尝试是过渡期的模式，是中间阶段的探索，”它其实不能解决你的支付能力，也许可及性能做高一点，为的是扩大市场的规模，但不长久。“
王立群和刘辉不约而同地认为，药企所做的这些尝试不如直接在药价上打折，直接让利给患者，“总好过让中间环节拿走了利润，药企和患者最后两头不占便宜。“刘辉说。
目前上市的两款CAR-T企业复星凯特和药明巨诺，均已经建立了商业化团队。王立群曾主张不建立销售团队，靠疗效打动医生，这个设想最终并未实现。目前复星凯特和药明巨诺同样都建立了上百人了销售团队。
而在准入上面，从目前药企积极对接三甲医院来看，医院和医生的影响权重依然很高。
复星凯特对外宣布，目前正挑选全国各省市的三甲医院参与到CAR-T的治疗名单中，目前已布点了50家医院，到今年底计划扩大至70家。
“但其实最重要的不是布局多少家医院，而是找到最有影响力的医院和医生，”宋振远说，CAR-T没有进医保，最初主要的销路还是靠医生推荐，进口CAR-T*上市赢得了时间红利，但到了后期，CAR-T比的就是疗效和价格。
对此，刘辉所见略同：“进口CAR-T的窗口期在1年半到两年左右，国产CAR-T一上市，格局就会大大改变。”
国内企业，面对不大的、自己已丧失先机的市场，唯有在适应症差异化上争夺患者。
从布局适应症来看，国内研发看重血液瘤和实体瘤的研究，但出于国外药物的借鉴以及新靶点诸如CLDN18.2，CLL1的研究待探索，“国内的企业都有自己的打法，像恒润达生想做血液病all in，科济生物在攻克实体瘤”，宋振远表示，国内在实体瘤领域布局速度相对较慢，加快实体瘤的布局也是各大药企在未来一段时间的重要策略。
而有冒险精神的企业，开始在适应症上开始做文章。
一位产品还未获批的CAR-T生产企业，却已经在陕西、重庆、长春、郑州、广州、上海建设了6个产业基地。这意味着一旦获批，企业马上就可以实现放量。
这位企业给出了另一种观点：“白血病是小病种，一年没多少病人，对我们来说，20万的定价，可治疗的一年的病人就10万个患者，也就是200亿的市场一年。”
他的着眼点并不只在血液病，他的规划里，CAR-T主要用来解决癌症患者术后问题，控制癌细胞转移和复发，“细胞药物能控制实体肿瘤术后的转移和复发，这是7000万人的一个市场。”他希望未来CAR-T能因为适应症人群扩大，进入医保体系。
虽然目前生产、制备、质检上的一些技术，还仰仗于国外，但是好的一点是，现在很多资金都砸进CAR-T这个领域，如果这款疗法在资本的泡沫下把病毒载体和工艺问题解决了，也在其他适应症上打开了缺口，那么整个赛道（短期）也会迎来一个市场天花板的打开。或许那个时候，我们就真的可以见到20万一次甚至价格更低的CAR-T疗法。
